香港文匯報訊（記者 楊梓穎）肝細胞癌是全球第六常見癌症，亦是第三大癌症死亡原因。隨着肥胖、糖尿病及代謝綜合症日益普遍，由代謝失調引起的脂肪肝及脂肪性肝炎，已成為肝癌的重要成因。香港大學李嘉誠醫學院（港大醫學院）臨床醫學學院病理學系及肝病研究全國重點實驗室研究團隊發現，已獲美國食品及藥物管理局（FDA）批准、用於治療代謝失調相關脂肪性肝病的新藥 Resmetirom，不僅可減少肝臟脂肪及纖維化，亦有潛力預防及抑制由脂肪肝引致的肝癌。研究成果已於國際肝病學期刊《Hepatology》發表。
資料顯示，每年約有 3% 的脂肪性肝炎患者會發展成肝癌；在亞洲，約有四分之一人口受脂肪肝問題影響，情況尤其值得關注。然而，現時針對晚期肝癌的免疫檢查點抑制劑，在脂肪肝相關肝癌患者身上的療效較差，背後原因一直未明。是次研究正是針對此類高危患者，深入探討其致病機制，並尋找新的治療方向。
研究團隊建立了貼近人類脂肪肝及脂肪性肝炎相關肝癌的小鼠模型，並運用單細胞核糖核酸測序技術，分析數以十萬計的肝臟及腫瘤細胞，在疾病不同階段追蹤肝細胞、肝星狀細胞及免疫細胞的基因表達變化，以及細胞之間的訊號互動，從而探討脂肪肝演變為肝癌的機制。
團隊成功識別出中期因子（MDK）及其受體構成一條致癌通道。中期因子是一種分泌性蛋白，當它與受體結合後，會成為肝星狀細胞與癌變肝細胞之間促進腫瘤發展的通道。在非病毒、非酒精性肝癌患者中，中期因子水平愈高，肝癌復發風險愈大，無復發存活期亦愈短。
領導研究的港大醫學院臨床醫學學院病理學系講座教授吳呂愛蓮表示，研究發現中期因子會通過其受體改變免疫系統的正常分工，削弱身體對抗腫瘤的能力。她指出，中期因子首先會影響巨噬細胞功能，使原有的抗腫瘤能力轉變為促進腫瘤生長，令負責清除癌細胞的 T 細胞逐漸喪失功能，形成「T 細胞耗竭」及「T 細胞自體攻擊」的環境，既有利腫瘤生長，也令癌細胞更易逃避免疫系統攻擊。
研究團隊亦發現，Resmetirom在臨床前實驗中不僅能顯著減少肝臟脂肪、抑制腫瘤生長，亦可下調中期因子水平。若將 Resmetirom 與中期因子抑制劑合併使用，更可產生顯著協同抑癌作用，不但能改善肝臟代謝和減脂，還可抑制腫瘤發展及改變免疫微環境，顯示出明顯的臨床轉化潛力。
吳呂愛蓮強調，脂肪肝相關肝癌並非單純「脂肪太多」的問題，而是涉及中期因子及其受體所構成的致癌通道。若能針對該通道及相關免疫反應加以調控，有望改善脂肪肝相關肝癌患者對現時免疫治療反應欠佳的困局。
她表示，Resmetirom 在改善代謝的同時，亦能降低該致癌通道活性，為「同一類藥物既治脂肪肝、又防肝癌」提供重要實驗基礎。研究團隊下一步將在更大規模病人群組中驗證相關生物標記，並與臨床醫生合作，設計結合 Resmetirom、免疫及標靶治療的臨床研究，冀為高危病人建立「預防為本」的新治療模式。
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